La existencia de un paso muy accesible sobre el Río Negro parece haber sido causa del asentamiento permanente de población en la zona de San Gregorio de Polanco. El nombre Paso de Polanco se atribuye a un "corambrero" llamado Andrés de Polanco que actuó en la región en el siglo XVIII y tenía junto al paso un depósito de cueros.
Existen partes de campo del héroe nacional José Artigas, fechados entre 1809 y 1810.

La fundación de San Gregorio del Río Negro data oficialmente del 16 de noviembre de 1853, fecha en la cual el presidente Giró autoriza la misma al General Gregorio Suarez y a José Cardozo, quienes entregaron solares a viudas e hijos de combatientes de la Guerra Grande (1836-1851).

Existió una intensa navegación fluvial que lo vincula con Paso de los Toros y Mercedes. Veinte familias italianas se asientan en 1870 y al comienzo del siglo algunas familias sirio-libanesas, mientras que en la década del treinta llegan ciudadanos españoles. De estos inmigrantes, los primeros se dedicaban principalmente a la agricultura, los segundos al comercio y los últimos a la pesca.

En pocos años se transforma en un centro de servicios para una vasta zona ganadera. Y en 1878 cambia su denominación por la actual, es decir San Gregorio de Polanco. San: por la costumbre española y religiosa de bautizar con ese nombre a los pueblos de nuestro país. Gregorio: en honor al militar donante de solares, y Polanco: por lo antedicho.


En 1928 se inaugura el hospital, en 1932 una usina eléctrica y en 1935 se instala el primer telegrafo.

Terminada la Represa Gabriel Terra en 1946 se forma el lago, dejando a San Gregorio (que en la época contaba con 5000 habitantes) aislado del resto del país. Allí comienza el período más crítico de San Gregorio de Polanco, ya que la imprevisión al proyectar la represa provocó daños irreparables. No se tomaron las medidas pertinentes en referencia al monte indígena, como tampoco en cuanto al paso de los peces a deshovar. Por otro lado, se bloqueó la navegación fluvial pero sobre todo, no se tuvo en cuenta la población ribereña aguas arriba. El pueblo, construido en el lomo de una cuchilla quedó rodeado de agua como una angosta península que entra en el lago. Muchos de sus habitantes emigraron buscando nuevos territorios.

La construcción de la Ruta 43 llevó casi 20 años, inaugurándose en 1966. La entonces Villa de San Gregorio contaba con 2000 habitantes, los cuales habían formado comisiones y obtenido grandes logros para la comunidad: dos escuelas primarias, liceo, escuela industrial, estadio, parador y zona de camping. Una línea de ómnibus a Ruta 5 combina con los servicios tanto al sur como al norte. En esos años comienza la forestación de las márgenes del lago por parte de UTE.

En 1976 comienza a transmitir CW151 radio Ibirapitá. En 1985 un servicio de TV Cable llega a la zona.

Es de destacar que en 1990 una cooperativa de pescadores con apoyo del gobierno canadiense monta una cámara de frío y adquiere un lanchón, motores fuera de borda y equipos de pesca con lo que mejoran sus condiciones laborales.

Alrededor de 1992 el Servicio Ecuménico para la Dignidad Humana encara un proyecto en la micro-región generando la participación de las Fuerzas Vivas de la zona. Dicha movilización crea la “Comisión de Amigos del Arte y la Cultura” y el “Museo Abierto de Artes Visuales” de San Gregorio de Polanco.
El Museo Abierto fue producto de la conjunción de los esfuerzos de los anteriores organismos y la colaboración honoraria de los artistas invitados. Fue inaugurado el 10 de abril de 1993, contando hoy con más de setenta obras murales realizadas por importantes pintores nacionales y extranjeros: Dumas Oroño, Invernizzi, Clever Lara, Gustavo Alamón, Felipe Ehrenberg, Colombino, Augusto Esolk, alumnos y maestros de la Escuela Nacional de Bellas Artes y tantos otros.

Gracias a las características naturales y a la realización de este Museo Abierto (único en América Latina) San Gregorio se ha transformado en unos de los principales centros turísticos del departamento de Tacuarembó.